Rafael Francisco Santana de la Cruz nació el 31 de enero de 1958 en La Romana, República Dominicana. Desde muy joven mostró un gran talento para el béisbol, deporte que se convertiría en su pasión y en la vía para dejar en alto el nombre de su país en las Grandes Ligas.

Santana fue firmado por los Yankees de Nueva York como jugador amateur en 1976. En sus primeros años pasó un largo proceso de desarrollo en las ligas menores, donde demostró constancia y disciplina.

Aunque el camino no fue fácil, su esfuerzo lo mantuvo enfocado en alcanzar su sueño de jugar en las Grandes Ligas. En febrero de 1981 fue cambiado a los Cardenales de San Luis en una transacción que incluyó al lanzador George Frazier.

Su desempeño en los entrenamientos de primavera de 1983 fue tan destacado que logró debutar en las Grandes Ligas el 5 de abril de ese año, enfrentando a los Piratas de Pittsburgh. En 1984, los Cardenales lo liberaron, pero ese mismo día fue firmado por los Mets de Nueva York, equipo con el que viviría los momentos más importantes de su carrera.

Durante esa temporada jugó 51 partidos y bateó .271, consolidándose como una pieza confiable en el cuadro interior. Pronto se convirtió en el sustituto principal del shortstop titular, José Oquendo. La salida de Oquendo del equipo abrió las puertas para que Santana asumiera la titularidad en la temporada de 1985.

Su desempeño fue sólido, con un promedio de .257 y un porcentaje de fildeo de .965, contribuyendo a que los Mets lograran 98 victorias en esa campaña. El año 1986 marcó el punto más alto de su carrera.

Aunque su promedio de bateo fue modesto (.218), Santana fue pieza clave en la defensa durante la temporada y la postemporada, donde los Mets conquistaron la Serie Mundial frente a los Medias Rojas de Boston.

Tras una buena campaña en 1987, donde alcanzó sus mejores cifras ofensivas con 5 jonrones y 44 carreras impulsadas, Santana fue cambiado a los Yankees de Nueva York. En 1988 tuvo una temporada decente, bateando .240 con 4 jonrones y 38 impulsadas, pero una lesión en el codo lo dejó fuera de acción durante toda la temporada de 1989.

En 1990 firmó con los Indios de Cleveland, pero solo jugó siete partidos antes de retirarse definitivamente del béisbol como jugador activo, a los 32 años. Su carrera como técnico comenzó en la Liga Dominicana con los Azucareros del Este entre 1992 y 1993.

Luego trabajó en Estados Unidos con equipos afiliados a los Reales de Kansas City. Posteriormente, Santana pasó tres temporadas en la organización de los Medias Rojas de Boston, donde supervisó el programa de desarrollo en República Dominicana y trabajó como instructor de bateo e infield. Con los Medias Blancas, Santana se desempeñó como instructor de infield en las ligas menores, y luego fue promovido al equipo de Grandes Ligas como coach de primera base entre 2003 y 2004.

En 2006 fue nombrado mánager de los Winston-Salem Warthogs, siendo este su primer cargo como dirigente en los Estados Unidos. Al año siguiente asumió la dirección de los Birmingham Barons, continuando su carrera como formador de nuevos talentos.